Лейкоз

ЛЕЙКОЗ - пухлинні захворювання системи крові з первинним ураженням кісткового мозку. Лейкоз виникає в результаті соматичній мутації стовбурової клітини кровотворення, яка в подальшому розмножується і утворює потомство собі подібних патологічних клітин (патологічний клон). Подальше поширення процесу відбувається шляхом перенесення (метастазування) пухлинних (лейкозних) клітин по кровотворній системі. Мутації можуть відбуватися під впливом різних чинників (мутагенів)наприклад іонізуючою радіації, хімічних речовин, вірусів. Доведена роль іонізуючої радіації у виникненні хронічного мієлолейкозу і деяких вірусів (вірус Эпштейна - Барр) у розвитку деяких видів лімфом.

Лейкоз гострий - первинне пухлинне ураження кісткового мозку, субстратом якого є владні клітини. Проліферація бластных клітин в кістковому мозку призводить до пригноблення нормальних паростків кровотворення (эритроидного, гранулоцитарного, тромбоцитарного) і відповідним змінам в периферичній крові. Лейкемічна інфільтрація зовні-кістковомозкових органів і тканин проявляється збільшенням лімфовузлів, селезінки, печінки, пухлинним зростанням в інших тканинах. Гострий лейкоз не являється самостійною нозологічною формою. Залежно від характеристики основного субстрату бластных клітин (морфологічні, цитохимические, імунологічні і інші ознаки) виділяють лімфобластні і нелімфобластні (миелобластный, монобластный, промієлоцитарний та ін.) гострий лейкоз, що має особливості течії, відповіді на лікування, різний прогноз.

Симптоматика . Гострий лейкоз виникає в будь-якому віці, проте деякі форми (лімфобластний) спостерігається переважно у дітей. Початок захворювання може бути поступовим і проявлятися слабкістю, зниженням апетиту, болями в суглобах, синяками на шкірі після незначних травм. У інших випадках хвороба починається гостро з підвищення температури, стійкої до антибіотиків, ангіни. У розгорнутій стадії часто спостерігається геморагічний синдром у виді носових, ясенних, маткових кровотеч, геморрагії на шкірі і слизових оболонок, крововиливів в місцях ін'єкцій. У важких випадках можуть виникати крововиливи в мозок, шлунково-кишкові кровотечі. Особливо виражений геморагічний синдром при промієлоцитарному варіанті гострого лейкозу. Характерні виразково-некротичні поразки слизової ротоглотки. Хворі схильні до розвитку інфекцій (пневмонії, септицемія). У ряді випадків відзначається збільшення лімфовузлів, селезінки, особливо при лімфобластному гострому лейкозі. При лейкемічній інфільтрації оболонок головного мозку (нейролейкемія) спостерігаються сильний головний біль, блювота, неврологічна симптоматика.
У крові виявляються анемія, тромбоцитопенія. Колическво лейкоцитів зазвичай підвищено за рахунок бластных клітин, але може спостерігатися лейкопенія за рахунок зменшення числа гранулоцитів (абсолютна гранулоцитопенія). Владні клітини в крові у ряді випадків можуть бути відсутнім (алейкемічна картина крові). У кістковому мозку збільшений зміст бластных клітин аж до повної бластной метаплазії кісткового мозку.
Діагноз гострого лейкозу ставиться на підставі наявності в крові бластных клітин або збільшення їх кількості в кістковому мозку. Діагностичним вважається підвищення кількості бластов в кістковому мозку до 25% і вище. Морфологічний варіант гострого лейкозу визначається на підставі цитохимического і імунологічного дослідження бластных клітин (проводиться в спеціалізованих лабораторіях). З метою своєчасної діагностики гострого лейкозу необхідно проводити дослідження кісткового мозку у усіх хворих неясними анеміями, тромбоцитопеніями і тим більше за наявності панцитопенії.
У течії гострого лейкозу виділяють наступні стадії (фази) : початкову, розгорнуту, ремісію (повну або неповну), рецидив, термінальну.

Лікування гострого лейкозу повинно проводитися в спеціалізованих відділеннях, що мають сучасні цитостатичні препарати, компоненти крові. Цитостатична терапія проводиться по строгим протоколам для кожного варіанту гострого лейкозу. Спочатку проводять індукцію ремісії, після досягнення ремісії її консолідацію, а потім закріплюючі (що підтримують) курси лікування. При гострому лімфобластному і недиференційованому лейкозі у фазу індукції ремісії використовують комбінацію винкристина, преднізолону, рубомицина і L -аспарагиназы впродовж 28 днів. У фазу консолідації відразу після досягнення ремісії застосовують циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин. Підтримувальна терапія включає 6-меркаптопурин і Метотрексат. На тлі підтримувальної терапії проводяться повторні курси цито-статической терапії, використовувані у фазу індукції (реиндукция з наступною консолідацією). Програма терапії усіх форм гострих лейкозу включає профілактику нейролейкемії (интралюмбальное введення Метотрексату і опромінення голови). При лікуванні нелим-фобластных гострого лейкозу використовують декілька програм: "7 3" (цитозар впродовж 7 днів у поєднанні з рубомицином в течію 3 днів), програма, що включає комбінацію тиогуанина, цитозара і рубомицина загальною тривалістю 9 днів і програма індукції ремісії із застосуванням амсакрина, цитозара і тиогуанина впродовж 5 днів. Лікування у фазу консолідації ремісії проводиться по тих же програмам, що і у фазу індукції. Підтримувальна терапія при нелімфобластному лейкозі полягає в щомісячному призначенні цитозара (5 днів) з додаванням одного з цитостатиків (циклофосфан, рубоми-цин, тиогуанин, амсакрин).

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - первинне пухлинне захворювання кісткового мозку, основним субстратом якого є зрілі і дозріваючі клітини гранулоцитарного ряду. Доведена роль дії іонізуючої радіації в розвитку ХМЛ.

Симптоматика . У течії захворювання розрізняють початкову, розгорнуту і термінальну стадії. У початковій стадії симптоми можуть бути відсутнім або відзначаються невелика слабкість, пітливість. Захворювання в початковій стадії діагностується рідко і може виявлятися при дослідженні крові з приводу неспецифічних скарг. У міру прогресу наростає слабкість, відзначаються схуднення субфебрильна температура, з'являється тяжкість або болі в лівому підребер'я. При об'єктивному дослідженні виявляється збільшення селезінки, іноді значне, часто збільшена печінка. У термінальній стадії виникають лихоманка, стійка до антибіотиків, геморагічний синдром, болі в кістках, збільшення лімфовузлів, інфекційні ускладнення. У периферичній крові для розгорнутої фази характерний виражений лейкоцитоз до 100 - 10 в 9 мір/л і вище. У формулі крові є присутніми промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты. Збільшено число палочкоядерных гранулоцитів, а також кількість базофілів і еозинофілів (базофильно-эозинофильная асоціація). Зміст гемоглобіну звичайний в межах норми, кількість тромбоцитів нерідко підвищено. У термінальній стадії захворювання в крові виявляються анемія, тромбоцитопенія, бластные клітини. У кістковому мозку в розгорнутій стадії відзначаються переважання клітин гранулоцитарного ряду, збільшення лейкоэритробластического відношення до 10: 1 [в нормі (3-4) : 1]. У термінальній стадії спостерігаються пригноблення эритроидного і тромбоцитарно-го паростків, збільшення кількості бластных клітин (бластный криз). До несприятливих ознакам ХМЛ відносяться: лейкоцитоз понад 200 - 10 в 9 мір/л, зниження гемоглобіну нижче за 90 г/л, тромбоцитоз (понад 500 - 10 в 9 міри/л) або тромбоцитопенія (менше 100- 10 в 9 мір/л), виражена спленомегалія і гепатомегалія, наявність в крові бластных клітин більше 3%, базофілія понад 10%. Хворі з наявністю одного несприятливої ознаки складають групу низького ризику, а з 4 і більше ознаками - групу високого ризику.
ХМЛ слід запідозрити у хворих з наявністю стійкого нейтрофільного лейкоцитозу із зрушенням до миелоцитов за відсутності очевидної причини для змін в крові.
Диференціальний діагноз слід проводити з лейкемоїдними реакціями - змінами крові, що нагадують лейкоз і виникають при різних патологічних процесах (інфекції, інтоксикації, злоякісні пухлини та ін.). У ряді випадків доводиться проводити диференціальний діагноз з эритре-мией, сублейкемічним миелозом. Якщо ХМЛ діагностується в термінальній стадії, то гематологічна картина може нагадувати гострий лейкоз. Серед лабораторних ознак для ХМЛ характерне зниження активності лужної фосфатази в нейтрофілах, підвищення в крові змісту гістаміну, вітаміну В12. Специфічною ознакою ХМЛ є наявність в клітинах крові і кісткового мозку філадельфійської хромосоми (одна з хромосом 22-ої пари з укороченим довгим плечем) що означає символом Ph.

Лікування . У розгорнутій стадії ХМЛ показана цитостатична терапія у виді моно- і поліхіміотерапії. В якості монохіміотерапії призначають миелосан (милеран, бусульфан) в добовій дозі 4-6 міліграм або гидроксимочевину (гидреа, литалир) в добовій дозі 50 міліграм/кг під контролем кількості лейкоцитів. Підтримувальна доза миелосана складає 2 міліграми 1-3 рази в тиждень, а доза гидроксимочевины - 10-20 міліграм/сут. Поліхіміотерапія показана хворим з групи високого ризику і проводиться за схемами "7 3" (рубомицин, тиогуанин) або АВАМП у виді курсів. У перервах між курсами проводять монохіміотерапію (миелосан чи гидроксимочевина). Ефективні при ХМЛ рекомбінантні а-інтерферон (інтрон Ф, реаферон), що призначається в дозі #016 - 10 ME на 1м2 поверхні тіла підшкірно щодня впродовж 10 днів. При хорошій переносимості препарат вводять 2-3 рази в тиждень. Використовують комбінацію інтерферону з цитостатиками (миелосан, гидроксимочевина, цитозар в малих дозах). При вираженому лейкоцитозі і тромбоцитозі застосовують лейкоферез, а при значній спленомегалії проводять спленектомію або опромінення селезінки. Лікування термінальної стадії ХМЛ проводиться по програмах терапії гострих нелімфобластних лейкозу. Відомі випадки ефективної трансплантації кісткового мозку у розгорнутій стадії ХМЛ.
При сучасній монохіміотерапії 5-річна виживаність серед хворих ХМЛ групи низького ризику складає 60%, а при поєднанні з интерферонотерапией тривалість життя хворих збільшується до 10 років. У групі високого ризику виживаність хворих нижча.

Сублейкемічний миелоз (СМ) - первинне пухлинне захворювання кісткового мозку, що характеризується трьохпаростковою миелопролиферацией в кістковому мозку (панмиелоз), в селезінці (миелоидная метаплазія)розвитком реактивного мієлофіброзу і остеомиело-склероза, сублейкемічною картиною крові.

Симптоматика визначається тривалістю і тяжкістю захворювання і тривалий час може бути відсутнім. Основним і частим симптомом СМ є збільшення селезінки, яке іноді виявляють при обстеженні з приводу іншого захворювання. У інших випадках хворі можуть скаржитися на тяжкість і болі в лівому підребер'я. Можливий розвиток сильних болів, обумовлених інфарктом селезінки. Часто збільшена печінка. Можуть виявлятися ознаки портальній гіпертензії. Нерідко спостерігаються тромботические ускладнення (мозкові інсульти, флебіти та ін.). Можливий і геморагічний синдром. У периферичній крові відзначаються лейкоцитоз, що рідко перевищує 50 - 10 в 9 мір/л із зрушенням до одиничних миелоцитов, збільшення числа базофілів, наявність эритронормобластов. У ряді випадків кількість лейкоцитів може бути нормальним або навіть пониженим. Часто підвищений зміст тромбоцитів. У багатьох хворих є анемія різної міри вираженості, пов'язана з аутоіммунним гемолізом або пригнобленням эритроидного паростка кісткового мозку. У гістологічних препаратах кісткового мозку виявляється трьохпаросткова проліферація з збільшенням кількості мегакаріоцитів, є ознаки мієлофіброзу. У крові відзначається підвищення рівня сечової кислоти, що супроводжується нефрокальцинозом, пилонефритом, артеріальною гіпертонією.
СМ можна запідозрити на підставі вираженої спленомегалії і змін в крові (помірний нейтрофільний лейкоцитоз, базофілія, эритронормобласты, тромбоцитоз). Діагноз має бути підтверджений з допомогою гістологічного дослідження кісткового мозку, отриманого при трепанобиопсии.
Диференціальну діагностику слід проводити з хронічним мієлолейкозом, еритремою, хронічним мегакариоцитарным лейкозом. При неможливості нозологічної верифікації правомочно говорити про миелопролиферативном захворюванні (миелопролиферативном синдромі) і спостерігати хворого в динаміці.
Течение заболевания в большинстве случаев доброкачественное, многолетнее, с медленным увеличением селезенки, однако возможно острое и подострое течение с прогрессирующими спленомегалией, анемией, тромбоцитопенией, лихорадкой.

Лікування . При помірних змінах в крові і повільному зростанні селезінки від активної терапії утримуються. У випадках наростання лейкоцитозу, тромбоцитозу, розвитку тромботических ускладнень, вираженій спленомегалії показана цитостатична терапія миелосаном, миелобромолом, гидроксимочевиной. При розвитку аутоіммунній гемолітичній анемії призначають глюкокортикоїди. Виражена анемія, пов'язана з кістковомозковою недостатністю на фоні мієлофіброзу, вимагає трансфузии еритроцитів, призначення анаболічних гормонів. При гіперурикемії використовують алопуринол. У хворих вираженою спленомегалією з наявністю гіперспленізму, портальній гіпертензії, рецидивуючих інфарктів слід обговорити питання про доцільність спленектомії.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - пухлинне захворювання кісткового мозку, субстратом якого є зрілі лімфоцити, що розростаються і накопичуються в кістковому мозку, лімфовузлах, селезінці, печінці.

Симптоматика . Захворювання зустрічається майже виключно у літньому і старечому віці. Часто діагноз ставиться уперше при випадковому дослідженні крові. Початковими ознаками можуть бути слабкість, підвищена стомлюваність, пітливість, схуднення. Об'єктивно виявляється збільшення лімфовузлів, переважно в шийній, пахвовою і паховою областях. Лімфовузли м'якоеластичної консистенції, не спаяні між собою і з навколишніми тканинами. Можлива поразка медіастинальних і зачеревних лімфовузлів з розвитком відповідної симптоматики (кашель, задишка, застій в системі верхньої порожнистої вени). Селезінка, як правило, збільшена. Часто відзначається збільшення печінки. Нерідко зустрічаються поразки шкіри у вигляді екземи, еритродермії, лейкемічної інфільтрації шкіри. Хворі ХЛЛ схильні до розвитку інфекційних ускладнень у виді пневмоній, інфекцій сечовивідних шляхів, септичних станів, вірусних інфекцій, зокрема Herpes zoster (оперізувальний лишай). Відзначається підвищена реакція на укуси комарів. Характерні аутоіммунні ускладнення у вигляді аутоіммунних гемолітичних анемій, тромбоцитопеній. У периферичній крові виявляються лейкоцитоз, абсолютний і відносний лімфоцитоз, наявність напівзруйнованих ядер лімфоцитів (тіні Гумпрехта). Можуть виявлятися одиничні пролимфоциты. При розвитку аутоіммунних ускладнень відзначаються нормохромна анемія з ретикулоцитозом, підвищення рівня білірубіну, зниження числа тромбоцитів. У кістковому мозку збільшена кількість зрілих лімфоцитів аж до повної метаплазії кісткового мозку. При гістологічному дослідженні кісткового мозку і лімфовузлів виявляється осередкова або дифузна лімфоїдна інфільтрація. Існують рідкісні форми з нормальною або навіть пониженою кількістю лімфоцитів в крові при наявності лімфоцитозу в кістковому мозку. У деяких хворих в крові виявляється моноклоновий імуноглобулін (М-градієнт).
Виділяють три стадії ХЛЛ, які відбивають поширеність і течія пухлинного процесу : I стадія - стійкий абсолютний лімфоцитоз в крові II стадія - Лімфоцитоз у поєднанні із збільшенням лімфовузлів, селезінки печінки III стадія - поява анемії, тромбоцитопеній.
Залежно від характеру перебігу захворювання зазвичай виділяють різні форми ХЛЛ. Доброякісна форма характеризується незначною шийною і пахвовою лимфоаденопатией, помірним лімфоцитозом в крові, осередковій або осередково-інтерстиціальній інфільтрацією кісткового мозку. Прогрес захворювання в течію багатьох років відсутній. Кількість лейкоцитів і розміри лімфовузлів міняються мало. При пухлинній формі лімфовузли досягають великих розмірів, зливаються в конгломерати. Часто збільшені глоткові мигдалини. Зростання лімфовузлів випереджає наростання лейкоцитозу. При прогресуючій формі ХЛЛ спостерігаються швидке збільшення розмірів лімфовузлів, наростання лейкоцитозу з абсолютним лімфоцитозом, дифузна інфільтрація кісткового мозку порушення загального стану хворих.
Діагноз ХЛЛ слід запідозрити за наявності стійкого абсолютного лімфоцитозу в крові, особливо у поєднанні із збільшенням лімфовузлів і селезінки. При типовій клинико-гематологической картині діагностичну пункцію кісткового мозку не потрібно.

Лікування . При доброякісному перебігу захворювання, лейкоцитозі нижче (130-150) - 10 в 9 мір/л, відсутності зростання лімфовузлів від лікування слід утриматися. Хворі повинні знаходитися на диспансерному спостереженні з дослідженням крові один раз у 2-3 міс. Цитостатична терапія показана при наростанні лейкоцитозу, збільшенні розмірів лімфовузлів, появі анемії, тромбоцитопеній соматичній декомпенсації хворих. Призначають хлорбутин (лейкеран) або циклофосфан. При пухлинних формах використовують комбіновану терапію (циклофосфан, винкристин, преднізолон - 4-6 курсів) з наступною підтримувальною монотерапією циклофосфаном, хлорбутином або вепезидом. Перспективний для лікування ХЛЛ флударабин. У випадках вираженої лимфоаденопатии з наявністю синдрому здавлення (мигдалини, трахея і бронхи, органи черевної порожнини та ін.) або при значній спленомегалії показана променева терапія. У хворих з гіперлейкоцитозом (500 - 10 в 9 мір/л і вище) до початку цитостатичної терапії використовують лейкоферез. Лікування хворих ХЛЛ бажано проводити амбулаторно, а госпіталізація повинна здійснюватися за строгими свідченнями (важкі інфекційні ускладнення, декомпенсація супутньої патології). При аутоіммунних ускладненнях призначають глюкокортикоїди. Важкі інфекції (пневмонії та ін.) вимагають застосування антибіотиків, препаратів імуноглобулінів для внутрішньовенного введення (пентаглобин, сидоглобулин), трансфузий свіжозамороженої плазми.

Поєднана патологія . При необхідності хірургічного втручання у хворих ХЛЛ із стабільною течією спеціальної підготовку не потрібно, хоча загоєння ран може бути уповільненим. Перед операцією (за 1 ч до її початку) доцільно одноразове введення антибіотика. При необхідності призначення хворим ХЛЛ глюкокортикоїдів з приводу деяких супутніх захворювань (бронхіальна астма, ревматоїдний артрит та ін.) слід враховувати вищий ризик інфекційних ускладнень. Важливо максимально зменшити системну дію глюкокортикоїдів (короткі курси, застосування в інгаляціях, интраартикулярно). Потрібна профілактика вірусних і бактерійних інфекцій.